"Mi reto es descubrir por qué una célula se
transforma en cancerosa"
¿Cómo a partir de una sola célula puede llegar a
formarse un ser humano? Este sigue siendo uno de los grandes misterios de la
ciencia. A desentrañarlo dedica buena parte de sus energías Ángela Nieto,
investigadora en el Instituto de Neurociencias de Alicante, centro mixto del
Consejo Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad Miguel
Hernández de Elche. Las largas jornadas en el laboratorio le llevaron a
descubrir, hace ya más de 20 años, unos genes que tienen un papel esencial en
este proceso.
La bióloga del desarrollo Ángela Nieto. / CSIC
Es bióloga del desarrollo, ¿en qué
consiste exactamente tu trabajo?
Uno de los misterios en biología es
cómo, de una sola célula, el cigoto –la unión de los gametos masculino y
femenino–, se puede formar un individuo completo, un ser humano o de otra
especie. Eso es todavía un gran misterio. Sin embargo, desde la segunda mitad
del siglo XX ha habido grandes avances en la biología del desarrollo, que
estudia los mecanismos por los cuales se genera un individuo. Una faceta muy
importante es la morfogénesis: cómo las células de los embriones van a ir
formando los distintos órganos. En muchos casos éstos se forman en el lugar
donde nacen sus células, pero a veces las células viajan porque su misión está
en otra parte del cuerpo. Es lo que llamamos migración. Nosotros llevamos más
de 20 años trabajando en identificar los mecanismos que dotan a las células de
esa capacidad de movimiento.
Son las ‘células viajeras’ de las que
habla en algunas de tus charlas...
Sí, las llamamos así en términos de
divulgación porque lo que hacen fundamentalmente es un viaje. La pregunta es:
¿Qué procesos ponen en marcha a estas células viajeras? También es interesante
encontrar los mecanismos que dicen a las células viajeras dónde y cuándo tienen
que detenerse y terminar su viaje. Por eso nuestro grupo de investigación se
llama Movimientos Celulares en fisiología y en patología. En fisiología, porque
intentamos averiguar los mecanismos por los que el embrión genera las distintas
estructuras de tejidos y órganos…
También es interesante encontrar los mecanismos que dicen a las células
viajeras dónde y cuándo tienen que detenerse y terminar su viaje
Que permiten pasar progresivamente de
una célula a un individuo completo
Exactamente. Estudiamos la
transformación del cigoto en un individuo adulto. Nos dedicamos más a la parte
del desarrollo embrionario, que es cuando se generan los órganos y los tejidos.
Muchos tienen unas células que vienen de lejos. El viaje que realizan desde su
lugar de origen hasta el destino final está determinado por un comportamiento
celular que se debe a la activación de unos genes concretos que tuvimos la
suerte de identificar hace más de 20 años.
Está hablando de los genes Snail, que serían los responsables de
que las células se empiecen a mover y se produzca la migración
Efectivamente. Son responsables de
convertir a una célula inmóvil, la que está en el lugar inicial, en una célula
móvil. Esa conversión se debe a un proceso que se llama transición epitelio-mesénquima. Las células
mesenquimáticas tienen ya capacidad de movimiento y también capacidad invasiva,
es decir, pueden ir degradando el medio que encuentran en su camino a base de
secretar sustancias, y eso les facilita el viaje.
Así que los genes Snail tendrían un papel esencial
en desencadenar el proceso que permite que se forme el individuo
Absolutamente. De hecho si están defectuosos,
si no funcionan o sufren mutaciones, el embrión se muere. El individuo necesita
todos esos tejidos y órganos, y si las células no viajan a los lugares donde se
tienen que formar, obviamente el embrión no puede progresar. Son tan eficientes
que cuando han terminado su trabajo se ‘apagan’. Cuando las células llegan a su
destino, el programa se desactiva. Esto es muy importante.
Esto nos lleva a la segunda parte de tu
investigación, relacionada con las patologías que se generan cuando los genes
fallan y vuelven a ‘encenderse’ cuando el individuo es adulto
En el adulto no hay grandes movimientos de células epiteliales
Sí. Es lo que llamamos reactivación de
programas embrionarios. La naturaleza utiliza estos genes para producir los
movimientos celulares y cuando las células llegan a su destino el programa se
apaga. En el adulto no hay grandes movimientos de células epiteliales (sí los
hay de otros tipo de células como las del sistema inmune, por ejemplo). Las
células epiteliales han formado los órganos y tienen apagado el programa de
movimiento. Pero en algunos contextos patológicos se produce una reactivación
de los genes Snail, que
vuelven a hacer lo mismo que hacían en el embrión, solo que ahora no va a ser
beneficioso sino nocivo.
¿Es esa reactivación la que desencadena
patologías como el cáncer?
No tanto el cáncer en el sentido de la
formación de un tumor primario, que es independiente de la activación de estos
genes, sino más bien la diseminación del cáncer por el desprendimiento de
células cancerosas de ese primer tumor para formar otros nuevos. Ahí ya podemos
hablar de la metástasis, es decir, de los tumores secundarios que aparecen en
distintas partes del cuerpo. El tumor primario aparece en un órgano concreto,
causando cáncer de páncreas, de riñón o de hígado, por ejemplo, y las células
tumorales, que son oportunistas, aprovechan mecanismos que brinda la naturaleza
para activar estos genes que se pusieron en marcha para formar el embrión. Los
reactivan para movilizar células y poblar distintos órganos del cuerpo. Por eso
los pacientes presentan a veces metástasis.
¿Podríamos afirmar que una serie de
células tumorales se descontrolan, empiezan a moverse porque los genes Snail se ‘encienden’ y así se
extiende el cáncer?
Sí. Un paciente oncológico avanzado con
un carcinoma –un cáncer de origen epitelial; se trata de tumores sólidos y son
los que más se conocen– presenta un tumor primario y luego otros secundarios en
diferentes sitios; eso es lo peligroso. Ya lo dijo Joan Massagué en su famosa
frase: “Más del 90% de las muertes asociadas al cáncer se deben a la
metástasis”. Y la aparición de metástasis se debe a la diseminación del tumor
desde el primario a otros lugares del cuerpo formando tumores secundarios. Para
eso se reactiva ese programa embrionario de movilización de células que
nosotros estudiamos.
¿Qué otras patologías puede
provocar la reactivación de los genes Snail en edad adulta?
Hemos visto la reactivación de estos
genes en distintos contextos patológicos, por ejemplo con la fibrosis, que
implica una acumulación masiva de matrices extracelulares en órganos. Las
células de algunos órganos empiezan a secretar sobre todo colágeno y eso va a
generar fibras fuera de las células. Así aparece la fibrosis, un proceso
degenerativo que lleva al fallo del órgano. Si las células del hígado, el riñón
o el pulmón no pueden funcionar para su misión, y se puede desencadenar el
fallo orgánico que conduce a la muerte.
¿Qué sucede antes? Afirma que esta
reactivación de los genes se produce en determinados contextos patológicos, ¿Es
la reactivación de los genes Snail la
que desencadena la enfermedad o existe previamente una patología que provoca la
reactivación?
La reactivación de este programa embrionario es una vertiente más de
patologías complejas como el cáncer o la fibrosis
La reactivación de este programa
embrionario es una vertiente más de patologías complejas como el cáncer o la
fibrosis. Por ejemplo, en el cáncer ocurren muchas cosas: una pérdida de la
regulación de la división celular que hace que las células crezcan de forma
descontrolada; hay inestabilidad cromosómica que produce anomalías en el
material genético de las células hijas; y existe una capacidad de malignizar,
que significa convertir un tumor benigno en otro maligno capaz de producir células
que se van a diseminar. Esa es la vertiente en la que trabajamos y donde hemos
visto la reactivación de los genes Snail.
No es que ocurra la reactivación y luego
haya cáncer; hay un tumor y en la progresión de ese cáncer sucede la
reactivación. Con la fibrosis sucede algo parecido. Estos genes se reactivan en
respuesta a un daño. Un caso frecuente es la obstrucción urinaria, que produce
muchos efectos en las células, como falta de oxígeno, y origina una gran
reacción inflamatoria. Esto produce un descontrol de las células y la
reactivación de los genes. Al contrario que en el cáncer, donde las
células empiezan a diseminarse, en este caso las células no activan el
movimiento pero sí un programa de desdiferenciación celular; es decir,
recuperan algunas de las características embrionarias. Al perder su
diferenciación, el órgano, por ejemplo el riñón, deja de funcionar, porque sus
células ya no funcionan como células renales.
Serían variables diferentes de la
reactivación de los genes Snail
Sí. Las células embrionarias son
inicialmente muy indiferenciadas, por tanto pueden responder casi a cualquier
cosa. Con las células cancerosas sucede lo mismo; han sufrido
tantos procesos de descontrol celular que pueden responder casi a
cualquier estímulo. En la fibrosis hablamos de una célula que ya es adulta y
diferenciada, para la que naturaleza utiliza mucha energía con el fin de
mantenerla con una función determinada. Esta célula en principio no es
competente para responder a cualquier cosa que suceda a su alrededor. Solo en
el caso de un daño continuo, como la inflamación crónica que comentaba, pierde
esos mecanismos de control y se pueden reactivar los programas embrionarios.
Entonces se desdiferencia, deja de funcionar como lo que es y se produce el
fallo orgánico.
¿En qué punto está ahora mismo la
investigación acerca de estos genes y su comportamiento?
Las células embrionarias son inicialmente muy indiferenciadas, por tanto
pueden responder casi a cualquier cosa
Intentamos entender los mecanismos íntimos
por los que estos procesos funcionan. Esto no es un capricho. Solo si conocemos
bien cómo funcionan, podremos entender cómo atacarlos cuando funcionan mal. Por
eso decimos que hay que invertir en investigación básica; si no, el
conocimiento no existiría para aplicarse. El interés final es el bienestar y el
progreso, y en definitiva cómo ayudar a estos pacientes. Cuando encontramos
esta reactivación de programas embrionarios en el cáncer, vimos que debíamos
prevenirla para que no se desprendieran células del tumor primario y evitar así
la metástasis.
El objetivo es evitar la diseminación de
las células porque, volviendo a Massagué, eso acabará ocasionando el 90% de las
muertes
Así es, pero a lo largo de los años
hemos aprendido otra cosa interesante. Obviamente, si conseguimos impedir la
salida de células del tumor primario, evitaremos su diseminación. Pensábamos
que este proceso de salida de células cancerígenas era bastante tardío; primero
se producía el tumor, luego crecía y después comenzaban a salir las células
para poblar otros territorios. Ahora sabemos que no es así. El desprendimiento
de células del tumor primario puede ser muy temprano, incluso anterior a la
detección del tumor. Prácticamente todos los pacientes oncológicos tienen
células tumorales circulantes en su torrente sanguíneo. Por eso parece que
llegaríamos siempre tarde a parar el desprendimiento.
Lo que tenemos que hacer es impedir que
las células cancerosas aniden en otros órganos del cuerpo y formen los tumores
secundarios. Cuando las células embrionarias llegan a su destino apagan el
programa, se paran y forman el órgano. También en el cáncer, las células del
tumor primario viajan por el organismo, salen del torrente sanguíneo y van a
colonizar otros órganos donde formarán nuevos tumores. Para formarlos también
apagan el programa, lo inhiben igual que los embriones, porque si no las
células seguirían en movimiento. Si en esas condiciones tratamos al paciente
con un inhibidor de este proceso de movimiento, en lugar de impedir la metástasis
haríamos lo contrario: favorecerla. Es al revés…
¿Habría que conseguir entonces que esas
células tumorales sigan moviéndose?
Evidentemente, lo mejor es que no haya
células moviéndose en ningún sitio, pero es mejor que continúen moviéndose a
que se paren y formen un tumor en otro órgano. Estamos en ese punto, intentando
ver cuáles son las señales que emiten los órganos distantes y les dicen a las
células que se queden y que aniden allí y formen otro tumor. Estas señales son
las que tenemos que anular.
Zona geográfica:
España
Fuente: Consejo
Superior de Investigaciones Científicas
